Aspecte genetice in patologia endocrinologica

Noile descoperiri in domeniul geneticii au dus la redefinirea multor afectiuni in functie de cauzele lor exacte. Clasificarile bazate pe defectele moleculare determina o intelegere mai aprofundata a mecanismelor fiziopatologice, imbunatateste diagnosticul si tratamentul pentru fiecare pacient. Analiza mutationala in bolile endocrine ereditare este utila in practica clinica pentru confirmarea diagnosticului clinic, pentru identificarea membrilor de familie asimptomatici care au mutatia si necesita screening pentru identificarea semnelor precoce de boala ce vor permite instituirea unui tratament precoce. Stabilirea unui diagnostic molecular poate duce la eliminarea unor costuri excesive si inutile legate de repetarea unor teste biochimice sau examene radiologice. In plus, odata identificat defectul molecular se poate face diagnostic prenatal (de exemplu pentru neoplaziile endocrine multiple sau sindromul adrenogenital).

MEN (neoplazia endocrina multipla)

Neoplazia endocrina multipla este caracterizata de aparitia unor tumori care implica 2 sau mai multe glande endocrine la un singur pacient. Sunt descrise 2 forme majore de MEN – MEN1 si MEN2.

• MEN1 se caracterizeaza de aparitia predominant a tumorilor pancreatice, de paratiroida sau hipofizare.
• MEN2 se caracterizeaza prin aparitia carcinomului medular tiroidian in asociere cu feocromocitom. Are 3 variante clinice : MEN2A, MEN2B si forma cu doar carcinom medular tiroidian. MEN2A si MEN2B au transmitere autozomal dominanta si sunt determinate de mutatii in gena RET.

MEN1

Testarea genetica pentru MEN1 poate fi luata in considerare in urmatoarele situatii clinice:
– caz index cu 2 sau mai multe tumori endocrine de tip MEN1 asociate
– rudele de gradul 1 asimptomatice ale unui pacient cu mutatii cunoscute
– pacienti cu suspiciune de MEN1 sau cu MEN1 atipic ( pacienti cu adenom paratiroidian debutat sub varsta de 30 de ani; gastrinoame, sau tumori multiple neuroendocrine pancreatice la orice varsta, indivizi cu 2 sau mai multe tumori MEN1 asociate si care nu fac parte din triada clasica -paratiroida, istm pancreatic si hipofiza anterioara.
Managementul clinic al pacientilor cu MEN1
Analiza mutationala trebuie luata in considerare in prima decada de viata la copii care au un parinte sau o ruda de gradul I cu MEN1, pentru a initia un tratament precoce. Un test genetic cu rezultat pozitiv confirma diagnosticul la un individ asimptomatic. Un individ la care nu sunt identificate mutatii are un risc scazut de a dezvolta tumori MEN1, risc similar cu riscul in populatia generala – nefiind necesare investigatii clinice repetate.

MEN2

Testarea genetica pentru mutatii in gena RET pentru MEN2 poate fi luata in considerare in urmatoarele situatii:
– caz index cu carcinom medular tiroidian, MEN2 sau hiperplazie primara cu celule C.
– indivizii cu istoric familial de MEN2 sau carcinom medular tiroidian familial.
– rude de gradul I cunoscute a fi purtatoare de mutatii in gena RET.
– pacienti cu modificari asociate MEN2 ca de exemplu ganglioneuromatoza intestinala, amiloioza, lichen plan sau boala Hirschsprung.
– copii cu risc crescut, in primii 5 ani de viata.
Managementul clinic
Supravietuirea la 10 ani a pacientilor cu carcinom medular tiroidian este de aproximativ 20% iar tiroidectomia profilactica se recomanda pentru a preveni aparitia carcinomului medular tiroidian la pacientii cu mutatii in gena RET.
Screeningul pentru tumorile asociate MEN2 la purtatorii de mutatii in gena RET trebuie efectuat anual – ecografie tiroidiana, dozarea calcitoninei bazale sau stimulate, calciu ionic.
Inhibitorii de tirozin kinaza pentru tratamentul carcinomului medular tiroidian avansat.
Gena RET codifica pentru un receptor de tirozin-kinaza, mutatiile in gena RET determinand activarea acestui receptor. Au fost facute studii care au aratat ca folosirea inhibitorilor receptorilor de tirozin kinaza creste rata de supravietuire la 6 luni, astfel incat acest tratament pare promitator.