Teste genetice pentru insuficienta ovariana prematura

Insuficienta ovariana prematura este definita ca fiind incetarea functiei ovariene inainte de varsta de 40 de ani si apare la 1-3% dintre femeile de varsta reproductiva. Se caracterizeaza prin oligomenoree/amenoree, un nivel crescut de gonadotrofine (LH, FSH) si un nivel scazut de estrogeni
Etiologia insificientei ovariene premature cuprinde afectiuni genetice, interventii chirurgicale, chimioterapie, radioterapie etc.
In cele ce urmeaza va voi prezenta cateva dintre cauzele genetice posibil a fi responsabile de menopauza precoce.

A.CAUZE CROMOZOMIALE – ca de exemplu sindromul Turner (monosomia X), deletii (absenta unui fragment) de pe cromozomul X sau translocatii (schimb de fragmente intre cromozomi). Aceste modificari se pot observa cu ajutorul analizei cromozomiale – cariotipul constitutional. Importanta este rezolutia acestei analize, avand in vedere ca in problemele reproductive se recomanda un nivel de minim 550 benzi /haplotip. O rezolutie mai mare (un numar mai mare de benzi cromozomiale) permite detectarea unui numar mai mare de modificari structurale.

Sindromul Turner estea un sindrom genetic determinat de prezenta unui singur cromozom sexual X la o persoana de sex feminin.Incidenta este de aproximativ 1/2500 de nou nascuti de sex feminin dar este foarte frecvent intalnita printre sarcinile care nu ajung la termen (avort spontan). Se caracterizeaza printr-o statura mica, gat scurt cu exces de piele, insertia joasa a parului pe ceafa, edeme la nivelul mainilor si picioarelor, amenoree primara, caractere sexuale feminine reduse etc. Disgenezia gonadala (absenta tesutului ovarian normal) poate fi uneori partiala, acest lucru ducand la aparitia de cicluri ovulatorii neregulate, insa cu aparitia menopauzei precoce.
Cele mai multe paciente cu sindrom Turner au o inteligenta normala.Diagnosticul se stabileste prin efectuarea analizei cromozomiale.

Trisomia X
Este un sindrom genetic determinat de prezenta unui cromozom X suplimentar la o persoana de sex feminin. Are o incidenta de 1/1000 de nou nascuti de sex feminin.Desi functia ovariana este de cele mai multe ori normala la pacientele cu trisomie X, exista unele cazuri care prezinta insuficienta ovariana prematura. Alte manifestai care pot aparea ocazional sunt : talia peste medie, tulburari de vorbire sau comportament, insa cele mai multe dintre cazuri nu au nici un fel de manifestare clinica.Trisomia X se identifica, de asemenea, prin analiza cromozomiala din sange periferic.

B.AFECTIUNI MONOGENICE
Au fost identificate mai multe gene asociate cu dezvoltarea , formarea si functionarea sistemului reproductiv feminin.Diferite polimorfisme descrise in aceste gene pot fi folosite in diagnosticul pacientelor cu insuficienta ovariana prematura si cariotip normal.
Sindromul X fragil este o afectiune genetica cu transmitere dominanta legata de cromozomul X, cu penetranta incompleta ( exista persoane care au o gena anormala dar care nu au nici un fel de manifestare).Reprezinta cauza cea mai frecventa de retard mental ereditar si principala forma genetica de autism.Are transmitere legata de cromozomul X (gena FMR1 se afla pe cromozomul X); este determinat de expansiunea trinucleotidului CGG aflat in promotorul genei FMR1.Aceasta expansiune produce blocarea expresiei genei si absenta proteinei FMR necesara dezvoltarii neuronale normale.
In mod normal promotorul genei FMR1 contine 8-54 repetitii; premutatia reprezinta 55-200 de repetitii (purtatorii ei nu sunt afectati); peste 200 de repetitii se realizeaza o mutatie completa si apar manifestarile clinice.
Frecventa de aparitie a mutatiei complete este de 1: 2000 de barbati si 1:4000- 1:6000 de femei. Frecventa premutatiilor este de 1/200 femei si 1/800 barbati.

Tabloul clinic la persoanele cu mutatie completa

La copii, tabloul clinic este nespecific; intarziere importanta in dezvoltarea limbajului, (comparativ cu dezvoltarea motorie), hiperactivitate cu deficit de atentie, elemente din spectrul autist, otite repetate.
La barbatii adulti apare triada dismorfism facial (fata alungita, urechi mari, prognatism), macroorhidism (volum testicular mai mare de 40 ml) si retard mental.In plus persoanele afectate prezinta sensibilitate fata de stimulii senzoriali si pot asocia anomalii ale tesutului conjunctiv).
Femeile cu mutatie completa sunt mai putin afectate decat barbatii- intelect normal sau la limita inferioara; tulburari de invatare si de personalitate

Tabloul clinic asociat cu premutatiile

Cei mai multi dintre indivizii cu premutatie au inteligenta normala, barbatii sunt predispusi la tulburari de atentie, tulburari de comportament, disfunctii executive.
Aproximativ 20% dintre femeile purtatoare ale unor premutatii in gena FMR1 au menopauza precoce (insuficienta ovariana prematura)
Unii indivizi cu premutatie pot prezenta un sindrom de neurodegenerare progresiva cu ataxie cerebeloasa si tremor intentional cu debut in jurul varstei de 50 de ani, asociat cu deficiente de memorie, manifestari extrapiramidale, ataxie, reducere sensibilitatii la nivelul membrelor inferioare.
Identificarea pacientelor cu premutatii in gena FMR 1 se face cu ajutorul unui test genetic care identifica numarul de repetitii existent.

Mutatii in gena care codifica pentru receptorul de FSH

Identificarea unor mutatii in gena care codifica pentru receptorul de FSH (FSHR) a fost raportata inca din 1995. Receptorul FSH are un rol important in devoltarea foliculilor ovarieni. Mutatiile care inactiveaza FSHR pot duce la amenoree primara sau secundara, infertilitate, insufiecienta ovariana prematura, in timp ce mutatiile care cresc activitatea receptorului pot duce la aparitia sindromului de hiperstimulare ovariana la administrarea exogena de FSH in timpul procedurilor de reproducere asistata. Exista teste disponibile pentru identificarea mutatiilor in gena FSHR

Mutatii in gena care codifica pentru receptorul LH

LH are rol, prin intermediul LHR, in cresterea foliculara si maturarea ovocitelor. Femeile care au mutatii in gena LHR pot dezvolta amenoree primara.

Polimorfisme in genele care codifica pentru inhibine

Genele pentru inhibine sunt exprimate predominant in ovar in diferite momente ale ciclului menstrual si au un rol important in foliculogeneza. Dintre aceste gene, gena pentru inhibina alfa pare a fi corelata cu aparitia dezvoltarii insuficientei ovariene prematute in anumite grupuri etnice

Polimorfisme in genele care codifica pentru receptorul estrogenic – ESR1

ESR1 stimuleaza foliculogeneza. Au fost descrise cateva polimorfisme (3) in gena ESR1 care se asociaza cu un risc crescut de a dezvolta insuficienta ovariana prematura.

Polimorfisme in gena care codifica pentru metilentetrahidofolat reductaza (MTHFR)

Variantele polimorfice MTHFR C677T si A1298C se pot asocia cu un risc crescut de menopauza precoce

In ultimii ani, identificarea variatiilor numarului de copii (CNV- copy number variation) s-a dovedit a fi o unealta utila in identificarea microdeletiilor si microduplicatiilor care apar in anumite gene implicate in functia reproductiva feminina

Insuficienta ovariana prematura este o afectiune complexa, de cele mai multe ori idiopatica (fara o cauza precisa identificabila). Este util screeningul genetic pentru estimarea riscului de a dezvolta insuficienta prematura in scopul de a prezerva fertilitatea pacientelor depistate cu risc crescut cu ajutorul noilor tehnologii disponibile. Identificarea acestor cazuri are rol informativ pentru consilierea genetica familiala.